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解析PD-1/PD-L1、Car-T免疫及免疫检查点阻滞剂治疗
日期:2017-5-26 11:24:15 来源:_ 作者:江少平 责任编辑:李明明 人气:

内容摘要:当前全世界最流行的备受瞩目、广为研究的新一类抗癌pd-1抑制剂,旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症,企图通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡,具有治疗多种类型肿瘤的潜力,有望实质性改善患者总生存期。······

  当前全世界最流行的备受瞩目、广为研究的新一类抗癌pd-1抑制剂,旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症,企图通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡,具有治疗多种类型肿瘤的潜力,有望实质性改善患者总生存期。

  PD-1免疫疗法究竟怎样发挥作用?

  理论上讲,T细胞是人体内免疫细胞,细胞表面的“PD-1”能识别到被感染的细胞(包括癌细胞)并破坏它们。


  癌细胞表面出现“PD-L1”,与T细胞表面的“PD-1”结合,使T细胞无法识别癌细胞,使癌细胞变得更加疯狂。


  PD-1抑制剂药物,附着于T细胞,阻断癌细胞的隐藏能力,使T细胞能识别并摧毁癌细胞。

  目前它们主要用于一线治疗既往已接受治疗的晚期(不可切除性或转移性)黑色素瘤或转移性(鳞癌和非鳞癌)非小细胞肺癌患者。


  继PD-1/PD-L1之后,又出现了世界上更加流行的肿瘤治疗新方法-Car-T。这种免疫治疗方法又是什么呢?

  CAR-T,全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。可以特异性地识别肿瘤相关抗原,使效应T细胞更具有靶向性、活性和持久性。主要过程是:从癌症病人身上分离免疫T细胞,利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞,同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体,再经过体外培养,大量扩增CAR-T细胞,然后将细胞输回病人体内。

  这个新一代免疫细胞,通过病毒载体在CAR-T细胞中插入一转基因受体PD1CD28。CAR-T细胞是CD19、间皮素、PSCA这三种关键蛋白的靶标,而这三种蛋白是在肿瘤细胞中表达的。另外,他们还在细胞内设计了PD-1受体,能识别CD28表达的肿瘤细胞内其对应配体PD-L1,从而产生免疫信号。

  有人发现一些肿瘤有很强的侵袭性,并且抵抗其他形式的治疗。据研究者们“惊讶”地发现,载入PD1CD28的CAR-T细胞相比于没有插入PD1CD28的T细胞,能对小鼠肿瘤模型产生较强的免疫反应,能增加小鼠的存活率。另外,他们还发现其他形式的PD-1受体载入并没有增强CAR-T细胞的免疫效应。他们希望在血液肿瘤中看到的巨大成功,能同样发生在治疗实体肿瘤中。并且,随着它们继续研究其他免疫疗法与T细胞疗法的结合,治疗实体瘤中将会更好地发挥T细胞的功能。

  这种设想和理想化的梦幻能否得到证实,有待时间和研究深入的检验,也许需要若干年。

  还有一个世界最热门的肿瘤治疗方法就是免疫检查点阻断剂。虽然以上药物在临床应用中取得了明显的治疗效果,但是免疫检查点阻断剂在癌症治疗中有很大的局限性。事实上大部分癌症患者对免疫检查点阻断剂都没有阳性反应,或者由于副作用的存在而不得不停止使用。对于ipilimumab来说,它的临床治疗阳性反应率仅有15%;针对PD-1和PD-L1信号的相关药物阳性比例很少超过40%。

目前必须解决两类问题:

  1、为什么不同的患者对于免疫检查点抑制剂的反应有如此明显的差别?

  2、如何才能进一步扩大免疫检查点阻断剂的广谱性,使之成为对大多数癌症患者均适用的治疗选项?针对这两大问题,需要了解肿瘤微环境中的免疫反应内在机制。

  从国内学术界前不久关于免疫抑制剂疗法学术研讨会传出的消息称,如PD-1/这PD-L1这种治疗方法疗效并不确切或不理想,总有效率不到2%,证明这种疗法有效只是个案。由于能产生肿瘤反应的免疫细胞数量较少,这两种药在治疗一些肿瘤中疗效受到一定的限制。据分析认为,人体免疫系统的效应B细胞产生的抗体才能真正识别癌细胞,并将其消灭。正常人体内每天产生3000-6000个癌细胞都是被效应B细胞产生的抗体“处决”,并非PD-1/PD-L1的免疫抑制剂和Car-T。所以正常人不会得癌症。

  就像上海质子重离子治疗肿瘤一样,拿两年内600多例晚期癌症患者治疗随访,23名受试者统计得出生存率97%的结果,并没有多少说服力。因为质子重离子治疗,有7大类肿瘤被排除在治疗以外,更没有太多的科学依据,令人难以信服,而且价格十分昂贵。

  这些肿瘤治疗方法太具有局限性和盲从性。用PD-1/PD-L1治疗美国前总统卡特的黑色素瘤治疗有效,全世界便一哄而上,集体跟风,把它说得神乎其神,事实并非如此。所以,不能盲目崇拜先进的治疗手段和方法,误导患者。我国卫生行政主管部门也曾指出,过度治疗和不当治疗极大地增加了全民医疗支出,普遍存在着人生最后一年甚至一个月,花掉一生80%医药费的状况。商业追求利润的本能、广大群众对医学的误解、医务人员对高科技的盲目崇拜,全方位地增强了过度医疗的吸引力。一百多年来,人类抗癌基本上是消灭肿瘤的战略。开刀、照光、化疗、放疗,后来的局部治疗,射频消融,介入治疗,甚至现在最新的分子靶向治疗等。大多也是以消灭肿瘤为目标。尽管进步不少,像开刀进入微创手术,放疗有精准放疗。但是癌症还是没有完全解决,五年存活率并没有提高多少,而且发病率和死亡率却在连年攀升,必须引起高度重视和认真反思。所以我们除了消灭以外,可能还需要加改造方面的措施。

  我认为,祖国传统医学博大精深,源远流长。5000多年祖国传统医学有很多好的抗击癌症的方法,不少民间秘方、偏方、独特方法,高手在民间,为人类的健康事业做出了积极贡献,必须深入挖掘,发扬光大。比如说,冰火靶向组方抗癌技术就是目前国内治疗癌症比较好的方法之一。值得广泛推广,造福人类。

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